科學(xué)家們想要知道體細(xì)胞（非遺傳性）突變是否在衰老和大腦變性（brain degeneration）中發(fā)揮著作用，但是直到*近還沒有好的技術(shù)來測試這種想法。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國波士頓兒童醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員對單個(gè)神經(jīng)元進(jìn)行全基因組測序，發(fā)現(xiàn)隨著我們的年齡增加大腦中的突變逐漸積累的有力證據(jù)。他們也發(fā)現(xiàn)在患上遺傳性早老性**（導(dǎo)致早期大腦變性）的人中，突變積累的速度更快。相關(guān)研究結(jié)果于2017年12月7日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons”。論文**作者為Michael A. Lodato、Rachel E. Rodin、Craig L. Bohrson、Michael E. Coulter、Alison R. Barton和Minseok Kwon。
論文共同通信作者、波士頓兒童醫(yī)院遺傳學(xué)與基因組學(xué)系主任Christopher A. Walsh博士說，“針對DNA突變是否能夠在神經(jīng)元（通常不會分裂）中積累，以及隨著我們變老，它們是否導(dǎo)致大腦經(jīng)歷的功能喪失，這是一個(gè)存在已久的問題。在此之前解答這個(gè)問題是不可能的，這是因?yàn)槲覀儾荒軌驅(qū)蝹€(gè)細(xì)胞的基因組進(jìn)行測序，而且積累的每個(gè)突變對每個(gè)細(xì)胞都是獨(dú)特的。”
逐個(gè)地測試神經(jīng)元
這些研究人員對從美國國家衛(wèi)生研究院神經(jīng)生物庫（NIH NeuroBioBank）的尸檢樣本中獲得的162個(gè)神經(jīng)元的DNA進(jìn)行了測試。它們來自15名不同年齡（4個(gè)月大至82歲）的神經(jīng)系統(tǒng)正常的人，9名患有兩種加速衰老的早發(fā)性神經(jīng)退行性**---科凱恩綜合征（Cockayne syndrome）和著色性干皮癥（xeroderma pigmentosum）---之一的人。
通過使用*新的實(shí)驗(yàn)技術(shù)和數(shù)據(jù)分析技術(shù)，這些研究人員能夠檢測每個(gè)神經(jīng)元遺傳密碼中的小到單個(gè)堿基的變化。每個(gè)細(xì)胞通過產(chǎn)生大量的DNA拷貝來擴(kuò)增它的基因組，隨后人們才能確定它的DNA序列，而且必須分析大量的數(shù)據(jù)。
論文共同通信作者、哈佛醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)系研究員Peter J. Park博士說，“鑒于在單細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)很多實(shí)驗(yàn)性假象，一種能夠區(qū)分真實(shí)突變和實(shí)驗(yàn)噪聲的新型計(jì)算方法對這個(gè)研究項(xiàng)目的成功至關(guān)重要。”
這些接受測試的神經(jīng)元來自與年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退有關(guān)的兩個(gè)大腦區(qū)域：前額葉皮層（人類大腦中*為高度發(fā)育的一部分）和海馬體齒狀回（阿爾茨海默病等年齡相關(guān)退行???**中的病灶位點(diǎn)）。
在來自神經(jīng)系統(tǒng)正常的人的神經(jīng)元中，這兩個(gè)大腦區(qū)域中的基因突變數(shù)量隨著年齡的增加而增加。不過，在齒狀回中的突變以更高的速度進(jìn)行積累。這些研究人員認(rèn)為這可能是因?yàn)檫@些神經(jīng)元具有分裂的能力，不同于前額葉皮層中不能分裂的神經(jīng)元。
在來自科凱恩綜合征和著色性干皮癥患者的神經(jīng)元中，前額葉皮層中的突變隨著時(shí)間的推移而增加---比正常速率高出兩倍以上。此外，在來自無錫藥明康德NextCODE公司的合作者的幫助下，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了這些神經(jīng)元以*高的速度積累著*多突變的基因組區(qū)域。
衰老的基因組
這些研究人員創(chuàng)造了術(shù)語genosenium---將基因組（genome）和衰老/老年（senescence/senility）的概念結(jié)合起來---來表達(dá)突變逐漸地不同避免地積累導(dǎo)致大腦衰老的想法。
這些突變本身分為三類。Lodato說，“我們能夠獲得我們發(fā)現(xiàn)的所有突變，并利用數(shù)學(xué)技術(shù)將它們劃分為不同類型的DNA變化。”
一類“時(shí)鐘般準(zhǔn)確的”突變嚴(yán)格地與衰老相關(guān)，像時(shí)鐘發(fā)條那樣在這兩個(gè)大腦區(qū)域中積累著，與**狀態(tài)無關(guān)。另一種突變類型與年齡無關(guān)，除了在齒狀回中，分裂神經(jīng)元（dividing neuron）中的突變數(shù)量確實(shí)隨著時(shí)間的推移而增加。
與癌癥相伴隨嗎？
第三種類型的突變與DNA氧化性損傷和DNA修復(fù)缺陷相關(guān)；它們隨著年齡的增加而增加，而且在科凱恩綜合征和著色性干皮癥患者的神經(jīng)元中較高數(shù)量地存在著，但是在正常的神經(jīng)元中存在的數(shù)量要少得多。
Walsh俏皮地說道，“這個(gè)*后的發(fā)現(xiàn)讓我確信我需要更多的抗氧化劑。總體而言，它提出一個(gè)問題：神經(jīng)退行性**是否像癌癥那樣，*終與DNA突變相關(guān)聯(lián)。”
這些研究人員如今將他們的目光轉(zhuǎn)向其他的神經(jīng)退行性**。Walsh說，“我們使用的技術(shù)能夠應(yīng)用于任何一種大腦退行性**。”